Het CHD-7 GEN

Het CHARGE syndroom is het gevolg van een afwijking op chromosoom 8. Er is dus sprake van een genetische afwijking, een verandering in de erfelijke aanleg. Dit is het beste te vergelijken met een programmeerfoutje. Een onherstelbare fout, dat wel. Om dit toe te lichten, moeten we het meest basale element van de mens ontleden: de lichaamscel.

De lichaamscel
Elke lichaamscel bevat een kern met DNA, de stof waarin alle erfelijke informatie ligt opgeslagen. Het DNA bestaat weer uit in elkaar gedraaide kluwens die men chromosomen noemt. In de 46 chromosomen die een lichaamscel telt, liggen heel veel genen; ieder mens heeft ongeveer 30.000 verschillende. Een gen is dus een stukje van het DNA en draagt bij aan de bepaling van menselijke eigenschappen. De meeste daarvan, zoals lichaamslengte, kleur van de ogen, levensduur, intelligentie, artistiek talent en muzikaliteit, worden bepaald door een aantal samenwerkende genenparen. Maar er zijn ook functies die helemaal afhankelijk zijn van slechts één gen. Een minimale ‘fout’ in dat gen kan dan grote veranderingen tot gevolg hebben.

(A) Schematische tekening van de opbouw van een chromosoom.
(B) Het DNA ligt in twee strengen, gedraaid naast elkaar.
(C) De moleculaire structuur van DNA die duizenden genen bevat.

Verandering in één gen
Al vele jaren had men het vermoeden dat er een genetische oorzaak moest zijn voor de combinatie van afwijkingen bij CHARGE. In 2004 toonde de Nederlandse CHARGE onderzoeksgroep aan dat bij de meeste kinderen met CHARGE syndroom een verandering (mutatie) aanwezig is in het CHD7-gen op chromosoom 8. Dit gen is betrokken bij het reguleren van vroege embryonale genexpressie. Dat wil zeggen dat vrij vroeg in de zwangerschap het CHD7-eiwit de werking regelt van veel andere genen die weer van belang zijn voor de aanleg van diverse organen. Dit eiwit wordt echter niet of niet goed aangemaakt, en dát verklaart de afwijkingen in zo veel verschillende organen als oren, ogen, hart, neus en nieren. Men heeft nog geen relatie gevonden tussen de genetische verandering (soort, plaats in het gen) en de gevolgen (de klinische kenmerken). Het is dus nog onmogelijk om aan de hand van DNA-onderzoek te voorspellen welke afwijkingen het kind zal hebben en in welke gradatie.

Erfelijkheid
De veranderingen in CHD7 zijn erfelijke veranderingen. De kans dat iemand met CHARGE dit syndroom doorgeeft aan zijn of haar kind, is 50 procent. Desondanks komt ‘ouder-op-kind-overerving’ slechts zeer sporadisch voor, en dat is verwonderlijk te noemen. Lang niet iedereen met CHARGE heeft namelijk een verstandelijke handicap. Misschien heeft het te maken met de vruchtbaarheid. Hierover is nog niet veel bekend, maar een laat intredende of uitblijvende puberteit door een tekort aan stimulerende hormonen is wel beschreven. Het zou dus kunnen zijn dat volwassenen met CHARGE minder vruchtbaar zijn.

Onderzoek
Sinds de publicatie van de ontdekking van het CHD7-gen (september 2004), is het onderzoek in een stroomversnelling gekomen. Bij ruim tweederde van alle personen die naar de CHARGE onderzoeksgroep zijn verwezen voor mutatieonderzoek werd een verandering in het CHD7 gen gevonden. Bij twee meisjes – een eeneiige tweeling – werd dezelfde mutatie gevonden en ook twee broertjes bleken precies dezelfde verandering te hebben. Deze verandering bleek tevens bij een van de ouders aanwezig, maar dan in mozaïekvorm en zonder CHARGE kenmerken als gevolg. Bij alle andere onderzochte personen ging het om een zogenoemde ‘de novo’ mutatie: een verandering die nieuw is ontstaan bij het kind of al bij de vorming van zaadcellen of eicellen.

Onderzoek van de chromosomen wordt uitgevoerd door de afdeling klinische genetica van een Universitair Medisch Centrum. Bij een verdenking van CHARGE syndroom vindt chromosomenonderzoek van het kind plaats, en meestal ook van beide ouders. Deze onderzoeken zijn nodig om te kunnen vaststellen of CHARGE bij het kind is veroorzaakt door een verandering aan chromosoom 8. Wordt er geen mutatie gevonden, dan blijft het bij een klinische diagnose CHARGE.

Herhalingskans
Bij het CHARGE syndroom gaat het dus meestal om een verandering die toevallig ontstaat. De kans op een tweede kind met CHARGE in hetzelfde gezin is daarom laag; op grond van ervaringsgegevens noemt men een herhalingsrisico van ongeveer twee procent. Wanneer bij het kind een mutatie is gevonden, kan men eventueel bij een volgende zwangerschap (prenataal) onderzoek doen. Voor gerichte informatie over de mogelijkheden van prenatale diagnostiek kunnen ouders terecht bij de klinisch geneticus.